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RNA藥物脂質(zhì)體中的DMG-PEG200

更新時間:2021-04-13   點擊次數(shù):1159次

PEG2000-C-DMG 在chu方中的作用一是防止粒子間聚集,二是利用PEG2000的“隱形”作用實現(xiàn)長循環(huán)及被動靶向。那為何不用DSPE-PEG2000而是要費勁研制一個新輔料呢?根據(jù)原研公司Alnylam的研究,chu方所用PEG化脂質(zhì)的類型和數(shù)量不僅決定了脂質(zhì)體的粒徑大小,更會強烈影響基因沉默能力,明顯DSPE在這一點上相較于C-DMA是不具有任何優(yōu)勢的。

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PEG2000-C-DMG 可降低脂質(zhì)體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,同時,使用含有短?;湥–14的M)的聚乙二醇脂質(zhì),可在實現(xiàn)體內(nèi)逃逸的同時快速解離,體內(nèi)半衰期<30min,獲得佳的肝細胞基因沉默效果。


DMG-PEG2000英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000,中文名可對應(yīng)翻譯為二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000。

 

它的分子式為C122H242O50,分子量2509.2(平均值),結(jié)構(gòu)如下:

 

從結(jié)構(gòu)式上就能看出,該材料是通過PEG化修飾了一種短鏈脂質(zhì),C14比常見的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多,這樣直接的結(jié)果就是脂質(zhì)“錨”嵌插入脂質(zhì)膜較“淺”,在體循環(huán)過程中較易脫落。而這一設(shè)計的優(yōu)勢是解決了“PEG-dilemma”。


PEG-dilemma 主要有三點:
1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質(zhì)體與細胞膜間的相互作用,yi制靶細胞對脂質(zhì)體的攝??;
2、 屏蔽脂質(zhì)體與內(nèi)涵體膜間的相互作用,妨礙 “內(nèi)涵體逃逸”,導致 RNA被降解無法順利進入細胞質(zhì);
3、 多次注射 PEG 化脂質(zhì)體誘發(fā)免疫反應(yīng),引起加速血液清chu(ABC)現(xiàn)象。
 

一般的解決辦法有:降低脂質(zhì)體表面PEG 的密度;使用可斷裂的 PEG-脂質(zhì)間linker,如酯鍵、腙鍵、肽鍵;使用短鏈脂質(zhì),如采用C14脂質(zhì)錨定較C18更易于 PEG 從粒子表面解離。


另外,DMG-PEG2000的短鏈(肉豆蔻酸,C14)比長鏈(硬脂酸,C18)半衰期小可更快降解,DMG-PEG2000可降低脂質(zhì)體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,獲得好的細胞基因沉默效果。 


“溶酶體/內(nèi)涵體逃逸”是RNA類藥物遞送的關(guān)鍵也是難點,藥效高低與其直接相關(guān)。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質(zhì),可在實現(xiàn)體內(nèi)逃逸的同時快速解離,以此對抗PEG化造成的“內(nèi)涵體逃逸”失敗現(xiàn)象。


這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質(zhì)體中常用而核酸類脂質(zhì)體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達水平更高、藥效好。


基于這樣的考慮還開發(fā)了很多新PEG化脂質(zhì),如DMA-PEG2000、PEG2000-Ceramide-C14等,大家在科研工作中可以根據(jù)需要選用。

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